Albisteak

MINI BERRIKUSKETA

Minbiziaren aurkako aurrerapena: minbizi unibertsala markatzaileak soilik

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, Txina;2 Kirurgia Orokorreko Saila, Harbin Medical Universityko Lehen Afiliatua Ospitalea, Harbin 150001, Txina;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Txina;4 Ningxia Hui Eskualde Autonomoko Herri Ospitalea, Ningxia Medikuntza Unibertsitatea, Yinchuan 750002, Txina;5Shanghai Osasun Publikoko Zentro Kliniko eta Kirurgia Orokorreko Saila, Huashan Ospitalea eta Minbiziaren Metastasi Institutua eta RNA Epigenetikaren Laborategia, Zientzia Biomedikoen Institutuak, Shanghaiko Medikuntza Unibertsitatea, Fudan Unibertsitatea, Shanghai 200032, Txina

LABURPENA

Minbizia mundu osoan heriotza-kausa nagusia da.Minbizia goiz detektatzeak minbizi mota guztien hilkortasuna murriztu dezake;hala ere, detekzio goiztiarreko biomarkatzaile eraginkorrak falta dira minbizi mota gehienentzat.DNAren metilazioa beti izan da interes handiko helburu nagusia, normalean DNAren metilazioa beste aldaketa genetiko detektagarri batzuen aurretik gertatzen baita.Minbiziaren ezaugarri komunak ikertzen ari diren bitartean DNA metilaziorako kokapen-kokapen-sekuentzia berri bat erabiliz, minbiziaren soilik markatzaile unibertsalak (UCOM) hautagai sendoak izan dira minbizia goiz detektatzeko eraginkor eta zehatza izateko.Gaur egungo minbiziaren biomarkatzaileen balio klinikoa sentsibilitate baxuaren edo/eta espezifikotasun baxuaren ondorioz gutxitzen den arren, UCOMen ezaugarri bereziek emaitza klinikoki esanguratsuak bermatzen dituzte.UCOMek biriketako, zerbikaleko, endometrioko eta urotelioko minbizietan duten potentzial klinikoaren balioztapenak UCOMen aplikazioa onartzen du minbizi mota askotan eta hainbat eszenatoki klinikotan.Izan ere, UCOMen aplikazioak ikerketa aktiboan daude gaur egun minbiziaren detekzio goiztiarrean, diagnostiko osagarrian, tratamenduaren eraginkortasunean eta errepikapenen monitorizazioan ebaluazio gehiagorekin.UCOMek minbiziak detektatzeko mekanismo molekularrak dira ikertu beharreko hurrengo gai garrantzitsuak.UCOMak mundu errealeko agertokietan aplikatzeak ere ezarpena eta hobekuntza eskatzen du.

GAKO-HITZAK

Minbizia detektatzea;minbiziaren baheketa;DNA metilazioa;minbiziaren epigenetika;minbiziaren biomarkatzaileak

Zergatik behar dugu premiazkoa berria biomarkatzaileak?

Mende bat baino gehiago minbiziari aurre egin ondoren, minbizia da oraindik gizakiarentzat mehatxu biologikorik hilgarriena.Minbizia osasun mundu mailako kezka izaten jarraitzen du, 2020an 19,3 milioi kasu berri eta ia 10 milioi heriotza zenbatetsita1. 2020an Txinan 4,6 milioi minbizi kasu berri diagnostikatu ziren, GLOBOCAN1-en arabera, mundu osoan.Gainera, 2020an Txinan 3 milioi heriotza inguru egotzi ziren minbiziari, hau da, minbiziarekin lotutako heriotzen % 30 izan ziren1.Estatistika hauek adierazi zuten Txina lehen postuan dagoela minbiziaren intzidentzia eta heriotza tasan.Gainera, 5 urteko minbiziaren biziraupen-tasa %40,5ekoa da, hau da, Estatu Batuetako 5 urteko biziraupen-tasa baino 1,5 aldiz txikiagoa2,3.Txinan biziraupen-tasa erlatiboki txikiagoak eta hilkortasun-tasa handiagoak giza garapenaren indize altuagoak dituzten herrialdeetan baino iradokitzen dute minbizia prebenitzeko eta zaintzeko sistema eraginkor eta errentagarri bat behar dela premiazkoa.Minbiziaren detekzio goiztiarra osasun-sistema baten elementu kritikoenetako bat da.Minbizia goiz detektatzeak pronostikoa eta biziraupena hobe ditzake ia minbizi mota guztietan4.Baheketa-estrategiek arrakasta handia izan dute umetoki-lepoko, bularreko, kolorektaleko eta prostatako minbizien intzidentzia eta heriotza-tasen beherakada nabarmena.

Minbizia goiz antzematea lortzea, ordea, ez da lan erraza.Minbizi goiztiarren biologia eta pronostikoa ikertzea, detekzio goiztiarreko biomarkatzaile fidagarriak identifikatzea eta balioztatzea eta detekzio goiztiarreko teknologia eskuragarri eta zehatzak garatzea izan dira beti prozesuko oztoporik handienak4.Minbiziaren detekzio zehatzak lesio onberak eta gaiztoak bereiz ditzake, eta horrek alferrikako prozedurak saihesten laguntzen du eta gaixotasunaren kudeaketa gehiago errazten du.Gaur egungo detekzio goiztiarreko estrategiek endoskopioan oinarritutako biopsiak, irudi medikoak, zitologia, immunoensayoak eta biomarkatzaileen probak dira5-7.Intrusiboak eta garestiak direnez, endoskopioan oinarritutako biopsiek zama handia dute berez, langile profesionaletan oinarritzen den prozedura mediko garrantzitsu gisa.Zitologia bezala, bi baheketa-metodoak mediku-profesionalen araberakoak dira eta epaiketa pertsonalean oinarritzen dira, idealetik urrun dagoen errendimendua8.Aitzitik, immunoensayoak oso okerrak dira, positibo faltsu-tasa altuak direla eta.Irudi medikoak, pantaila-taktika gisa, ekipamendu garestiak eta teknikari espezializatuak behar ditu.Hori dela eta, irudi medikoa oso mugatua da irisgarritasun txikia dela eta.Horregatik guztiagatik, biomarkatzaileak aukera hobeak direla dirudi minbizia goiz detektatzeko.

Korrespondentzia: Yinshan Li eta Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID IDa: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 eta

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

2023ko abuztuaren 22an jasoa;2023ko urriaren 12an onartua;

2023ko azaroaren 28an argitaratua.

www.cancerbiomed.org helbidean eskuragarri

Aitortu-EzKomertziala 4.0 Nazioarteko Lizentzia

Gaur egun, biomarkatzaileak proteinak, DNAren mutazio-markatzaileak, markatzaile epigenetikoak, anomalia kromosomikoak, tumoreetatik zuzenean eratorritako ARN-markatzaileak edo gorputz-fluidoetatik zeharka lortutako tumore-zatiak dira.Proteina-markatzaileak dira gehien erabiltzen diren biomarkatzaileak minbiziaren baheketa eta diagnostikoan.Proteinen biomarkatzaileak, baheketa biomarkatzaile gisa, lesio onberak eragindako joeragatik mugatuta daude, eta horrek gehiegizko diagnostikoa eta gehiegizko tratamendua dakar, α-fetoproteinarekin eta prostatako antigeno espezifikoarekin (PSA)9,10.RNA markatzaileen artean adierazpen genetikoak eta kodetzen ez diren beste RNA markatzaileak daude. Adierazpen genetikoaren RNA markatzaileen konbinazio bat detekta daiteke gernu-laginak erabiliz, zeinaren sentsibilitatea oso urrun zegoen (% 60) tumore primarioetarako, eta horien detekzioa egin daiteke. ingurune normalean RNAren degradazio errazaren izaerak eraginda11.Markatzaile genetikoek eta epigenetikoek tumoreen prebalentziaren eta minbizi motetarako mugaren arazoa dute.

Feinbergek 1983an minbiziarekin lotu zuen lehen aldiz, DNAren metilazioa hautagai sendoa izan da detekzio goiztiarreko biomarkatzaile gisa12. DNAren metilazio-aberrazioak minbiziaren fase guztietan ikusten dira, minbizi aurreko fasean bezain goiz.ADNaren hipermetilazio aberrantea normalean CpG uharteetan gertatzen da gene-sustatzaileetan, tumoreen zapaltzaileei aurre egiteko13,14.Ikerketek ere iradoki dute DNAren hipermetilazio anormalak garapen-erregulatzaileen erregulazioan eragiten duela15.ADNaren metilazio-haranak, garapen-erregulatzaileekin eta minbizi hipermetilatuekin lotzen dena, gene-adierazpen modua DNA metilazio-menpeko modu egonkorrago batera alda dezake eta H3K27me3 metilatutako histonarekin eta lotutako polycomb proteinekin konexioa murriztu dezake16,17.

Argitaratutako DNA metilazio-markatzaileen artean, hainbat arrakastaz estreinatu dira merkatuan;hala ere, gaur egun merkaturatzen diren DNA metilazio-markatzaileak eta diagnostiko-panelek oraindik ez dute guztiz desblokeatu minbizia goiz antzemateko ahalmena arrazoi anitzengatik18.Gehienetan datu-basearen informazioa erabiliz errendimendu onargarria erakusten duten arren, biomarkatzaile hauek mundu errealean funtzionatzen dute normalean, mundu errealeko laginak askotan konplexuagoak direlako eta datu-baseetan aukeratutakoak bezain adierazgarriak ez direlako.Hurrengo belaunaldiko sekuentziazioan oinarritutako minbizi anitzeko metilazioen detekzio goiztiarrak % 16,8 eta % 40,4ko sentikortasuna besterik ez duela frogatu da I eta II faseko minbizietan, hurrenez hurren19.Detekzio goiztiarreko probek egonkortasun handiagoa eta biomarkatzaile zehatzagoak behar dituzte.

Minbiziaren marka unibertsala soilik (UCOM) aurkikuntza gidaren kokapen-sekuentziazioa (GPS) erabiliz

Minbiziaren ikerketa hamarkadetan egon arren, prebentzio eta tratamendu egokiak ez dira gauzatu.Metodologia berriak behar dira ikertzaileek minbizia ondo ebaluatu dezaten.Azken 23 urteetan, 6 minbiziaren ezaugarriak, hala nola apoptosia saihestea, ehunen inbasioa eta metastasia, etab., 14ra zabaldu dira, mutaziorik gabeko birprogramazio epigenetikoa eta mikrobioma polimorfikoak20,21.Minbiziari buruzko xehetasun gehiago ezagutarazi ahala, minbiziaren ikerketan ikuspuntu gehiago sartzen dira.Minbiziaren ikerketa pixkanaka-pixkanaka bi norabidetan sartu da (komunitatea eta indibidualtasuna).Azken urteotan zehaztasun onkologiaren garapenarekin, minbiziaren ikerkuntzaren ardatza norbanakoari zuzendutako terapia eta minbiziaren heterogeneotasunera bideratzen ari da22.Horrela, duela gutxi identifikatutako minbizi-biomarkatzaileak minbizi-mota espezifikoetan zentratu dira batez ere, hala nola PAX6-ko minbizi bortitza23 eta BMP3 kolore-onteko minbizia24.Minbizi-moten espezifikoak diren biomarkatzaile horien errendimendua aldatu egiten da, baina oraindik ezinezkoa da gizabanako sentikorrei minbizi guztien baheketa egitea aldi berean, lagin biologikoen eskurapenaren mugak eta kostu handia dela eta.Aproposa litzateke fase goiztiar minbizi mota guztietarako eraginkorra den biomarkatzaile bakar eta sendo bat identifikatu ahal izango bagenu.

Helburu ezin hobea lortzeko, biomarkatzaileen hautagai hobe bat aukeratu behar da biomarkatzaile potentzialen zerrendatik.DNAren metilazio-aberrazioak, profil genetiko eta epigenetiko guztien artean, minbiziarekin erlazionatuta daudela ezagutzen da eta minbiziarekin erlazionatutako anomaliak kronologikoki gertatzen diren lehenengoetakoak dira, lehenak ez badira.ADNaren metilazioari buruzko ikerketa goiz hasi zen, baina ikerketa metodo faltak oztopatu du.Genomaren 28 milioi CpG metilatu potentzialen artean, kopuru kudeagarri bat detektatu eta genomarekin lerrokatu behar da tumorigenesia hobeto ulertzeko.Genoma osoko bisulfitoen sekuentziazioak (WGBS), DNAren metilazio-sekuentziazioaren urrezko estandartzat hartzen dena, minbizi-zeluletan Cs-en % 50 baino ez du estaltzen, DNA zatiak hautsi eta genomaren konplexutasuna murrizten duen bisulfito tratamenduaren izaera dela eta. Cs-to-Ts25 eraldaketa.Beste metodo batzuek, adibidez, 450k txipek, genomaren metilazioen % 1,6 baino ez dute estaltzen.450.000 datuetan oinarrituta, DNA metilazioa detektatzeko panel batek % 35,4ko sentsibilitatea du I estadioko 6 minbizi motetarako26.Minbizi-moten mugak, errendimendu eskasa eta prozesu analitikoan detekzio-metodoek sortutako zarata bihurtu dira minbizi-pan-minbizia detektatzeko panelentzako oztoporik handienak.

Tumoregenesian eta metastasian zehar zelulen eredu epigenetikoak hobeto ikertzeko, genoma osoko DNAren metilazioa detektatzeko GPS paregabea garatu dugu, CpG guneen % 96 arte 0.400 milioi irakurketetan hartzen duena25.GPS sekuentziazio metodo bilateral bat da, metil-zitosina bihurgarriak ez diren metil-zitosinen 3′ muturreko DNA zati bat erabiltzen duena bisulfito tratamenduaren ondoren, 5′ muturreko DNA metilazioaren kalkulua bikote-muturren sekuentziazioaren bidez bideratzen duena (1. irudia)25.Metil-zitosina gidari-kateak, txantiloi-kate gisa jarduten du, WGBS tradizionalean abandonatutako sekuentziazio-datuak berreskuratzen dituen GC altuko eskualdeen lerrokatzean laguntzen du.GPSaren estaldura handiko ezaugarriak DNAren metilazio-informazio kopuru izugarria eskaintzen du, eta horri esker, minbiziaren metilazio-profilak bereizmen dezente handiagoarekin azter ditzakegu aurretik ikertu gabeko eskualdeetan.

GPSak tresna indartsu bat eskaintzen digu minbiziaren homogeneotasuna ikertzeko, eta horrek minbiziaren ikerketa asko erraztu dezake eta litekeena da tumorearen eta metastasiaren azalpen unibertsala aurkitzea.Minbiziaren zelula-lerroen GPS datuak aztertzean, fenomeno berezi bat aurkitu zen maiz.Minbizi-lagin mota anitzetan anormalki hipermetilatuta zeuden eskualde batzuk zeuden.Ustekabeko aurkikuntza hau gero balioztatu zen UCOM gisa balioztatzeko.The Cancer Genome Atlas (TCGA) datu-baseko 17 minbizi motatako 7.000 lagin baino gehiago aztertu dira, eta horien artean lehen UCOM identifikatu dugu, HIST1H4F, minbizi mota guztietan hipermetilatuta dagoen histonarekin erlazionatutako genea27.Ondoren, UCOM sorta bat aurkitu eta balioztatu ziren TCGA datu-basean, Gene Expression Omnibus (GEO) datu-basean eta mundu errealeko lagin klinikoetan.Orain arte, HIST1H4F, PCDHGB7 eta SIX6 UCOM gisa aurkitu eta balioztatu dira.UCOMen ustekabeko aurkikuntzak minbizia goiz detektatzeko beharrari erantzun indartsua eskaintzen dio.UCOMek hainbat minbizi markatzaile bakarreko detektatzeko irtenbide bat eskaintzen dute.

UCOMen ezaugarriak

Balioztatzean, UCOMek gaur egungo biomarkatzaileen eraginkortasuna gainditzea ahalbidetzen duten lau ezaugarri nagusi erakusten dituzte (2. irudia).

Gaiztotasunerako berezia

UCOMak minbizi edo minbizi aurreko lesioetarako bereziak dira eta ez dute aldaketa fisiologiko arruntek eragiten.Detekzio goiztiarrean edo/eta baheketan asko aplikatu diren egungo minbiziarekin lotutako markatzaile batzuek gehiegizko diagnostikoa eragin dute.PSA maila altuak, klinikoki egiaztatutako baheketa tresna bat, baldintza onberetan ere detektatzen dira, hala nola prostatako hiperplasian eta prostatitisan10.Gehiegizko diagnostikoak eta horren ondoriozko gehiegizko tratamenduak bizi-kalitatea murriztea dakar hesteetako, gernuko eta sexu-konplikazioen ondorioz28.Proteinetan oinarritutako eta eremu klinikoan oso erabiliak diren beste biomarkatzaile batzuek, hala nola CA-125ek, ez dute onura handirik eman gehiegizko diagnostikoa eta gehiegizko tratamendua jasan zuten bitartean29.UCOMek gaixotasun gaiztoetarako duten espezifikotasun handiak gabezia horiek saihesten ditu.UCOMek, PCDHGB7, modu eraginkorrean bereizten ditu gradu altuko lesio intraepitelial squamous (HSIL) eta umetoki-lepoko minbizia lagin normaletatik eta gradu baxuko lesio intraepitelial squamous (LSIL), eta beste biomarkatzaile gehienek lepo-lepoko minbizia lagin normaletatik soilik bereizten dute30.PCDHGB7-k endometrio normalaren eta endometrio-hiperplasiaren arteko desberdintasun esanguratsurik antzematen ez badu ere, desberdintasun esanguratsuak antzematen dira endometrio normalaren eta hiperplasia atipikoaren artean, eta are desberdintasun handiagoak antzematen dira endometrio normalaren eta endometrioko minbiziaren (EC) PCDHGB731n oinarrituta.UCOMak datu-baseetan eta lagin klinikoetako lesio gaiztoetan esklusiboak dira.Pazientearen ikuspuntutik, UCOM bereziek errendimendu txarreko hainbat biomarkatzaile ezegonkorren zantzu konplexuak eta ebaluazio-prozesuan dagokien antsietatea ulertzeko atalasea murrizten dute.Medikuaren ikuspuntutik, UCOM bereziek gaiztoak bereizten dituzte lesio onberak eta onberak, eta horrek pazienteen sailkapenean laguntzen du eta beharrezkoak ez diren prozedura medikoak eta gehiegizko tratamendua murrizten dute.Hori dela eta, UCOM bereziek sistema medikoen erredundantzia murrizten dute, sistemaren estutasuna arintzen dute eta behar dutenei baliabide mediko gehiago eskaintzen dizkiete.

1. irudia DNA metilazioa detektatzeko GPS lan-fluxuaren eskema25.Marra grisa: sarrerako DNA sekuentzia;marra gorria: T4 DNA polimerasarekin tratatutako DNA, zitosina 5′-metilzitosinarekin ordezkatuz sarreraren 3′ amaieran;C urdina Me-rekin: metilatutako zitosina;C urdina: metilatu gabeko zitosina;T horia: timina25.

Dena ala ezer ez

UCOMak minbizi-zeluletan bakarrik daude eta ia minbizi-zelula guztietan detektatzen dira modu egonkorrean.HIST1H4F ia tumore-mota guztietan hipermetilatua zegoela egiaztatu zen, baina ez lagin arruntetan27.Era berean, PCDHGB7 eta SIX6 tumore-lagin guztietan hipermetilatuta daudela ere frogatu da, baina ez lagin arruntetan30-32.Ezaugarri berezi honek UCOMen errendimendua nabarmen hobetzen du detekzio eta sentikortasun mugari dagokionez.Laginetan minbizi-zelulen % 2 baino gutxiago bereiz daitezke, eta UCOMak lehendik dauden biomarkatzaile gehienak baino askoz ere biomarkatzaile sentikorrago bihurtuz30. Kolore-onteko minbizia detektatzeko erabiltzen den biomarkatzaile gisa, KRAS mutazioak kolore-onsteko minbizi kasuen % 36an bakarrik daude, gutxi gorabehera. diagnostiko-potentzial eskasa iradokiz33.Kolore-onteko minbizian KRAS mutazioen prebalentzia baxuak KRAS mugatzen du beste biomarkatzaile batzuekin batera.Izan ere, hasiera batean biomarkatzaileen konbinazioak itxaropentsua dirudi, baina ez du beti emaitza on bat sortzen detekzio-analisian zarata askoz handiagoa erakusten duen bitartean eta normalean prozedura esperimental konplexuagoak dakartza.Aitzitik, PCDHGB7 eta beste UCOM batzuk minbizi guztietan daude.UCOMek minbizi-lagin mota desberdinetan minbizi-osagaiak zehaztasun handiz hautematen dituzte, zarata ezabatzeko analisi prozesu konplexuak desagerrarazten dituzten bitartean.Ez da zaila minbizia lagin ugari batean antzematea, baina oso zaila da minbizia lagin txiki batean antzematea.UCOMak gai dira minbizi kopuru txikiak detektatzeko.

2. irudia UCOMen ezaugarriak.

Aldaketa patologikoen aurreko minbizia detektatzea

UCOMak minbizi aurreko fasean antzeman daitezke aldaketa patologikoen aurretik.Biomarkatzaile epigenetiko gisa, UCOMen anomaliak anomalia fenotipikoak baino fase goiztiar batean gertatzen dira eta tumorigenesian, progresioan eta metastasian zehar detektatzen dira34,35.Denboran zehar UCOMen sentikortasunak UCOMen errendimendua hobetzen du hasierako minbizia eta minbizi aurreko lesioak detektatzeko.Biopsietan eta zitologian oinarritutako minbizi goiztiarraren detekzioa zaila izan daiteke esperientziadun patologoentzat ere.Kolposkopiaren bidez lortutako biopsia bakarra positiboa izan da HSIL+ laginen % 60,6an.Biopsia gehigarriak behar dira lesio anitzeko sentsibilitatea areagotzeko36.Aitzitik, UCOMek, PCDHGB7k, %82ko sentsibilitatea du HSIL+ laginetarako, biopsien eta biomarkatzaile gehienen sentsibilitatea gaindituz30.Metilazio-markatzaileak, FAM19A4, %69ko sentsibilitatea du CIN2+-rako, zitologiaren antzekoa dena, baina ezin du CIN1 lagin arruntetatik bereizi37.UCOMak detekzio goiztiarreko biomarkatzaile askoz sentikorragoak direla frogatu da.Esperientzian oinarritutako patologoekin alderatuta, UCOMek detektatzeko sentikortasun handiagoa dute hasierako minbizietarako, eta horrek minbiziaren pronostikoa eta biziraupena hobetzen laguntzen du30.Gainera, UCOMek detekzio-plataforma bat eskaintzen dute, esperientziadun patologorik ez duten eremuentzat eskuragarria dena eta detekzio eraginkortasuna asko hobetzen du.Laginketa- eta detekzio-prozedura uniformeekin, UCOM-en detekzioak emaitza egonkorrak eta interpretatzeko errazak ematen ditu, baheketa-protokolo bati hobeto egokitzen zaizkion langile profesional eta baliabide mediko gutxiago behar dituena.

Erraz hautematen

DNA metilazioa detektatzeko gaur egungo metodoak konplikatuak dira eta denbora asko eskatzen dute.Metodo gehienek bisulfitoaren eraldaketa behar dute, eta horrek laginaren kalitatearen galera eragiten du eta, agian, emaitza ezegonkorrak eta zehaztugabeak sortzen ditu.Bisulfitoaren tratamenduak eragindako erreproduzigarritasun eskasak nahasmena sor dezake medikuentzat eta pazienteentzat eta gehiago oztopatzen ditu jarraipen- eta/edo tratamendu-estrategiak.Hori dela eta, UCOM detektatzeko metodoa gehiago aldatu dugu laginen bisulfito tratamendu problematikoa saihesteko, aplikazio klinikoen eskakizunak egokitzeko eta irisgarritasuna hobetzeko.Metodo berri bat garatu dugu metilazioarekiko sentikorrak diren murrizketa entzimak erabiliz, denbora errealeko PCR fluoreszente kuantitatiboarekin (Me-qPCR) konbinatuta, UCOMen metilazio-egoera 3 orduko epean kuantifikatzeko, manipulazio errazeko prozedurak erabiliz (3. irudia).Me-qPCR-k hainbat lagin mota har ditzake, hala nola gorputz-likidoen bilketa klinikoa eta norberak jasotako gernu-laginak.Bildutako lagin klinikoak prozesatu, gorde eta erraz detekta daitezke DNA erauzketa estandarizatu eta automatizatua erabiliz.Erauzitako DNA zuzenean Me-qPCR plataformara aplika daiteke poto bakarreko erreakzio bat eta irteerako kuantifikazio-emaitzak lortzeko.Minbizi-mota espezifikoetara egokitutako eta baliozkotutako diagnostiko-ereduak erabiliz emaitza soilaren azterketa egin ondoren, UCOM detektatzeko emaitzen azken determinazioa balio erdi-kuantitatibo gisa interpretatu eta aurkezten da.Me-qPCR plataformak bisulfito-pirosekuentziazio tradizionala gainditzen du UCOM detektatzeko, bisulfito bihurketa 3 ordu aurrezten dituen bitartean, EZ DNA Methylation-Gold kit protokoloaren arabera.Metilazioa detektatzeko plataforma berritzaileak UCOM detekzioa egonkorragoa, zehatzagoa eta eskuragarriagoa egiten du30.

3. irudia UCOMen detektatzeko prozesua.Lagin motak profesionalki laginatutako BALF, Pap eskuila eta/edo norberak jasotako gernua dira.DNA erauzteko prozesua erauzgailu automatiko batera egokitu daiteke, zeinaren produktua qPCR bidez zuzenean detektatu ahal izateko.

UCOMen aplikazioa

Biriketako minbizia

Biriketako minbizia mundu osoan diagnostikatzen den bigarren minbizia eta hilgarriena da, kasu berrien %11,4 eta heriotza berrien %18,01.Diagnostiko guztien artean, %85 zelula ez-txikietako biriketako minbizia (NSCLC) eta %15 zelula txikiko biriketako minbizia (SCLC) dira, gaiztotasun maila handiagoa duena38.Dosi baxuko konputazio bidezko tomografia (LDCT) eskaneatzea gaur egun biriketako minbiziaren baheketa-metodoa da eta frogatu da detekzio goiztiarra hobetzen duela eta hilkortasuna murrizten duela6;hala ere, espezifikotasun baxua eta irisgarritasun eskasa direla eta, LDCT oraindik ez du balio baheketa metodo egoki gisa, minbiziaren beste markatzaile arrunt batzuk bezala, CEA39 adibidez.Galdutako diagnostikoen eta diagnostiko okerren kostuek eta LDCT baheketa-estrategiaren ahalmenek biriketako minbiziaren baheketa sustatzeko aurrerapena oztopatzen dute40.HIST1H4F, UCOM batek, potentzial izugarria du detekzio goiztiarreko biomarkatzaile gisa bronkoalbeolarraren (BALF) laginetan27.HIST1H4F hipermetilatua dago biriketako adenokartzinoma eta biriketako zelula ezkamotsuetako kartzinoman, % 96,7ko detekzio espezifikotasuna eta % 87,0ko sentikortasuna (4A irudia), eta I. estadioko minbizietarako aparteko errendimendua27.HIST1H4F-k % 96,5eko espezifikotasuna eta % 85,4ko sentsibilitatea du NSCLCrako, eta % 96,5 eta % 95,7, hurrenez hurren, SCLC27rako.Gainera, beste zortzi minbizi motaren laginek, pankreako eta koloneko minbiziak barne, balioztatu dute HIST1H4F hipermetilatua dela zortzi mota guztietan27.

Lepoko minbizia

Umetokiko minbizia gehien diagnostikatu den laugarren minbizia izan zen eta emakumeen minbiziaren heriotzaren laugarren kausa 2020an, kasu berrien % 3,1 eta minbiziarekin lotutako heriotzen % 3,4 izan baitzen mundu osoan1.Lepoko minbizia 2030erako desagerrarazteko, OMEk proposatutakoaren arabera, lepoko minbizia goiz detektatzea beharrezkoa da.Hasiera batean detektatzen bada, 5 urteko biziraupen-tasa % 92ra iristen da umetoki-lepoko minbizi inbaditzailearekin41.American Cancer Society (ACS) gidalerroek zerbikalaren zitologia probak, HPV proba primarioak edo baheketa egiteko probak iradokitzen dituzte42.Lepo-lepoko zitologia inbaditzailea da eta CIN2+ kasuen %63,5 bakarrik detektatu dezake37.

PCDHGB7k, aldiz, askoz hobeto funtzionatu du Papanicolauko frotisak eta baginako jariaketak erabiliz, eta HSIL eta LSIL modu eraginkorrean bereiz ditzake etapa ultra-goiz batean.PCDHGB7k bakarrik %100,0ko sentsibilitatea eta %88,7ko espezifikotasuna du zerbikal-minbizirako (4B irudia), eta %82,1eko sentsibilitatea eta %88,7ko espezifikotasuna HSIL+ laginetarako30.PCDHGB7-k ere % 90,9ko sentsibilitatea eta % 90,4ko espezifikotasuna du baginako jariatze laginetan, umetoki-lepoko minbizia lortzeko, eta horiek askoz errazagoak dira biltzeko30.Arrisku handiko (h) HPV testarekin edo Thinprep Zitologia Testarekin (TCT) konbinatuta, PCDHGB7-k % 95,7ko sentikortasuna eta % 96,2ko espezifikotasuna areagotu ditu, hrHPV testarena (% 20,3) nabarmen gainditzen duena, TCT (% 51,2). ), eta biak batuta (% 57,8) lepoko minbiziaren kasuan30.PCDHGB7 TCGA datu-basetik 17 minbizi-motetan hipermetilatuta dagoela ere frogatu da, UCOM familian duen egokitasuna adieraziz30.

4. irudia UCOMak lau minbizi motatan balioztatu dira eskala handiko ikerketa klinikoetan.A. HIST1H4F, UCOM batek, biriketako minbizia detektatzeko 508 laginen errendimendua.B. PCDHGB7, UCOM batek, 844 laginen lepo-lepoko minbizia detektatzeko errendimendua.C. PCDHGB7, UCOM batek, endometrioko minbizia detektatzeko 577 endometrioko Pap eta Tao eskuila laginetan.D. SIX6, UCOM batek, 177 laginen minbizi urotelialaren detekzioan.

Emakumeen ugalketa-aparatuko minbizirik ohikoenetako bat da EC mundu osoan, 4,2 milioi kasu berri eta minbiziarekin lotutako heriotzen %1 urtero1.Fase goiztiar batean diagnostikatu arrakastatsuarekin, EC sendagarria da eta 5 urteko biziraupen-tasa % 95ekoa du I. faseko minbiziaren kasuan.Sintomatikoak diren pazienteek, hala nola umetokiko odoljario anormalak, aldizkako ebaluazio klinikoa jasotzen dute eta biopsia prozedura inbaditzaile eta mingarriak egiten dituzte, azkenean %5-10ek EC43 garatu duten arren.Ultrasoinu transbaginala, ohiko detekzio-metodo gisa, oso fidagarria da, aldaketa endometrial onberak eta gaiztoak bereizteko ezintasunagatik eta positibo faltsu-tasa altuagatik44.

CA-125 serumaren, oso inplementatuta dagoen EC biomarkatzailea, eta PCDHGB7 konparaketa paraleloa egin zen.CA-125 serumak %24,8ko sentikortasuna zuen, eta horrek iradokitzen du CA-125 marka desegokia dela EC-rako, %92,3ko espezifikotasuna izan arren31.Pap eskuila laginak erabiliz PCDHGB7 detektatzeak % 80,65eko sentsibilitatea eta % 82,81eko espezifikotasuna eman zituen ECatall faseetarako, eta Tao eskuila batek % 61,29ko sentikortasuna eta % 95,31ko espezifikotasuna izan zuen31.Me-qPCR-n oinarritutako PCDHGB7 diagnostiko ereduak % 98,61eko sentsibilitatea, % 60,5eko espezifikotasuna eta % 85,5eko zehaztasun orokorra lortu zuen, Pap eta Tao eskuila laginak erabiliz (4C irudia)31.

Urotelioko minbizia

Urotelioko minbizia, maskuriko, giltzurruneko pelbisa eta ureterreko minbiziek osatzen dutena, 2020an mundu osoan diagnostikatu zen zazpigarren minbizia izan zen, kasu berrien % 5,2 eta heriotzen % 3,9 eragin zituen1.Urotelioko minbiziak, horien % 50 baino gehiago maskuriko minbizia direnak, Estatu Batuetan gehien diagnostikatu ziren laugarren minbizia izan zen 2022an, diagnostikatu berri diren kasuen % 11,63.Gutxi gorabehera, maskuriko minbizien % 75 giharretako inbaditzaile ez diren maskuriko minbizi gisa sailkatzen da mukosara edo azpimukosara mugatuta45.Cistoskopiaren biopsia urrezko estandarra da fluoreszentzia in situ hibridazioa (FISH) eta zitologia proben bidez inplementatutako urotelioko minbizia diagnostikatzeko.ARRAINAK eta zitologiak diagnostiko-errendimendu eskasa dute, eta zistoskopia intrusiboa da eta oinarrian mikrolesioak galtzeko arriskua du, lesioak gaizki interpretatzeko eta minbizia hedatu edo errepikatzeko potentzialki46.Aurretik baliozkotutako UCOM, PCDHGB7, urotelioko minbizian ere hipermetilatua zegoela frogatu zen, 0,86ko kurbaren azpian dagoen eremuarekin, diagnostikorako ahalmen potentziala iradokitzen duena30.UCOM gehiago balioztatzeko eta lagin mota gehiago hobeto egokitzeko, SIX6, UCOM berri bat, aztertu zen eta diagnostiko ahalmen bikaina erakutsi zuen urotelial minbizia goiz detektatzeko gernu-laginak erabiliz Me-qPCR plataforman.SIX6 gernu-laginak erabiliz detektatzeak % 86,7ko lehiakortasun-sentsibilitatea eta % 90,8ko espezifikotasuna erakutsi zuen (4D irudia), ez-inbaditzailea eta eskuratzen erraza den bitartean32.SIX6-ren potentziala metastasien monitorizazioan eta tratamenduaren eraginkortasunaren ebaluazioan ikertzen ari da.

Etorkizuna eta erronkak

UCOMek errendimendu handia dute minbizi anitzen diagnostikorako ahalmenean, baina lan asko dago egiteko.UCOMen zerrenda zabaltzen joan gara eta aktiboki balioztatzen aritu gara UCOMak minbizi mota gehiagotan, tradizionalki detektatzeko zailak direnetan barne.TCGA datu-baseen baliozkotze emaitzek UCOMen aplikazioa minbizi mota gehiagotan eta egoera gehiagotan berretsi dute.Aurretiazko ikerketa batean, UCOMek kolangiokartzinomak eta pankreako adenokartzinomak diagnostikatzeko ahalmen sendoa dutela frogatu da, egungo baheketa metodoekin ia ezinezkoa den fase batean diagnostikatzea32,47.UCOMekin minbizi arraroak detektatzeko gaitasuna tumoreen DNA zirkulatzailearekin (ctDNA) erabil daiteke biopsia likidoen plataforma hobetu baten bidez48.Plasmako DNAn oinarritutako pan-minbizia detektatzeko panel batean egindako ikerketa batek %57,9ko sentikortasuna lortu zuen49.Zehaztasun handia izan arren, errendimendu orokorrak agerian uzten du oraindik hobetzeko aukera dagoela.

UCOMen ezaugarri bereziek tratamenduaren eraginkortasunaren ebaluazioan eta errepikapenen monitorizazioan UCOM potentzialaren ikerketa ere lagundu dute.Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) arabera, irudi medikoa da errepikapenen jarraipena egiteko eta tratamenduaren eraginkortasunaren ebaluaziorako metodologia gomendatua, eta tumore-markatzaileak bakarrik erabiltzen dira ebaluatzeko50.Errealitatean, ordea, irudien planteamenduak maiztasunak eta denborak eragin handia dute, eta, beraz, pazienteak arrisku eta kostu handiagoak izaten dituzte51,52.SIX6 bularreko minbiziaren metastasiaren iragarle gisa balioztatu da32.Biopsia likidoan oinarritutako ctDNA monitorizatzeak denbora errealean zaintza ahalbidetzen du hondar-gaixotasun gutxieneko hilabeteetan detekzio erradiologikoa baino lehen, hoberena atzeratu eta errekarrerarekin lotutako minbiziaren progresioa saihestuz53.Lehen emaitzek iradokitzen dute UCOMek minbiziaren hipermetilazio-maila denbora errealean islatzen dutela kirurgia eta tratamenduaren ondoren32.UCOMek erakusten duten sentsibilitate handiak eta lagin ez-intrusibo anitzetan aplikatzeak aukera ematen die UCOMei errepikapenen monitorizazio biomarkatzaile zehatz gisa balio izatea, pazientearen betetze altua mantenduz.

Aldi berean, probarako irisgarritasun publikoa esfortzu gehigarria eskatzen duen beste arazo handi bat da.UCOM detektatzeko lankidetzak ospitale gehiagotan onartu diren arren paziente gehiagoren onurarako itxaropenarekin, pro bono detekzio eta emanaldiak aktiboki egin dira Txinako landa eremuan.UCOMek irisgarritasun hobetua behar dute baheketa tresna bideragarri gisa sailkatzeko, batez ere eremu azpigaratuetarako.

UCOM aplikazioak detekzio goiztiarraren emaitzak itxaropentsuak diren arren, UCOMi buruzko ezezagun asko daude.Esplorazio aktiboarekin, ikerketa osagarriak bermatzen dira zergatik dauden UCOMak minbizietan unibertsalki dauden jakiteko.UCOMen azpian dauden erregulazio epigenetiko-mekanismoak gehiago ikertzea merezi du, eta horrek minbiziaren terapeutikoaren norabide berri bat justifikatu dezake.Tumorearen homogeneotasunaren eta heterogeneotasunaren arteko elkarrekintzara itzuliz, interesatzen zaigu zergatik izan daitezkeen UCOMak minbizi-mota espezifikoekin estu lotuta dauden minbizi-biomarkatzaile gehienen salbuespena.UCOMek identifikatutako DNA metilazio-aberrazioek tumorigenesian, tumoreen progresioan eta metastasietan duten papera ez da zehaztu zelulen identitatea galtzeko eta berreskuratzeko prozesuan eta azterketa sakon bat behar da.Beste interes nagusietako bat UCOMen homogeneotasun-ezaugarria ehun-markatzaile bakarrarekin txertatzearen esparruan datza, minbiziaren arrastoen detekzio zehatza eta tumore-ehunen jatorria alderantziz identifikatzeko asmoz.UCOMak tresna ezin hobea izan daitezke minbizia prebenitzeko, minbizia detektatzeko eta minbizia defendatzeko eta ezabatzeko.

Laguntza ematea

Lan hau Txinako I+G Programa Nazionalak (Grant No. 2022BEG01003), National Natural Science Foundation of China (Grant No. 32270645 eta 32000505) lagundu zuen, Heilongjiang Probintziako Osasun Batzordearen Beka bat (Grant No. 2020-111). , eta Heze Zientzia eta Teknologia Institutuaren beka (2021KJPT07 zk. beka).

Interes-gatazkaren adierazpena

Wei Li Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd-eko I+G zuzendaria da. Wenqiang Yu Epiprobeko Aholku Batzorde Zientifikoko kidea da.W. Yu eta Epiprobe-k lan honekin lotutako patenteak onartu dituzte.Gainerako egile guztiek ez dute interes lehiakorik adierazten.

Egileen ekarpenak

Proiektua pentsatu eta diseinatu zuten: Chengchen Qian eta Wenqiang Yu.

Artikulua idatzi zuen: Chengchen Qian.

Ilustrazioak egin ditu: Chengchen Qian.

Eskuizkribua berrikusi eta editatu dute: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li eta Wenqiang Yu.

Erreferentziak

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Minbiziaren Estatistika Globala 2020: GLOBOCANen estimazioak

185 herrialdetako 36 minbiziren intzidentzia eta heriotza mundu osoan.CA Cancer J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.Minbiziaren estatistikak Txinan eta Estatu Batuetan, 2022: profilak, joerak eta determinatzaileak.Chin MedJ (ingl).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Minbiziaren estatistikak, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Minbiziaren detekzio goiztiarra.Zientzia.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Estrategiak

kolorektaleko minbiziaren baheketa.Gastroenterologia.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Biriketako minbiziaren baheketa.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.IARCren ikuspuntua zerbikal-minbiziaren baheketari buruz.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.Kolposkopiaren erronkak Umetokiko minbiziaren baheketa LMICetan eta adimen artifizialaren konponbideak.BMC Med.2020;18: 169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Biomarkatzaile zirkulatzaileak kartzinoma hepatozelularraren diagnostikoan eta kudeaketan.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSAn oinarritutako prostatako minbiziaren detekzio goiztiarra Europan eta mundu osoan: iragana, oraina eta etorkizuna.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Maskuriko trantsizio-zelulen kartzinoma detektatzeko eta estratifikatzeko ARN multiplexaren gernu-probaren garapena.Clin Cancer Res.2008;14: 742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hipometilazioa giza minbizi batzuen geneak bere pareko arruntetatik bereizten ditu.Natura.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Tumore supresoreen geneen hipermetilazioa sustatzailea, kolorektaleko minbizian biomarkatzaile potentzial gisa.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Minbiziaren epigenomika: ADN-metilomak eta histonak aldatzeko mapak.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Minbiziaren DNA metilazio-paisaian nabigatzen.Trends Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Giza enbrioi-zelula amaren leinu anitzeko bereizketaren analisi epigenomikoa.Zelula.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, et al.Genoma osoko analisiek Polycomb-ek DNA metilazio haranen hipometilazioa sustatzeko eginkizuna erakusten du.Genoma Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Minbiziaren DNAren metilizazioaren analisia: kokapena berrikusi.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Minbizi anitzeko detekzio goiztiarra zuzendutako metilazioan oinarritutako proba baten baliozkotze klinikoa baliozkotze multzo independente baten bidez.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Minbiziaren ezaugarriak.Zelula.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Minbiziaren ezaugarriak: dimentsio berriak.Minbizia Deskubritzea.2022;12: 31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Zehaztasun onkologia: nor, nola, zer, noiz eta noiz ez?Am Soc Clin Oncol Educ Liburua.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X,Wang J. Denbora errealeko metilazio kuantitatiboa

PAX1 genearen detekzioa lepoko minbiziaren baheketan.IntJ Gynecol Minbizia.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Multitargetstool DNA proba kolorektaleko minbiziaren baheketa egiteko.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Gidaren posizionamendua

sekuentziatzeak zelularen identitatea eta tumore-immunearen zaintza-sareak aldatzen dituzten DNA metilazio-eredu aberrantiak identifikatzen ditu.Genoma

Erres.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Minbizi anitzeko intrusiorik gabeko detekzio zelularik gabeko DNAren metilazio-sekuentziazioaren bidez (THUNDER): garapena eta baliozkotze azterketa independenteak.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Histonarekin erlazionatutako geneak biriketako minbizian hipermetilatuak eta hipermetilatuak daude

HIST1H4F pan-minbiziaren biomarkatzaile gisa balio dezake.Minbiziaren erres.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM,AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Prostatako antigeno espezifikoen baheketaren bizi-kalitatearen ondorioak.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Clinical effectiveness of cancer screening biomarker tests offered as self-pay health service: a systematic review.Eur J Osasun Publikoa.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q,Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.

PCDHGB7 hipermetilatua minbiziaren markatzaile unibertsal gisa eta bere aplikazioa umetoki-lepoko minbiziaren baheketa goiztiarrean.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q,Xu P, Wang C, Xu X, et al.PCDHGB7 hipermetilatua endometrioko minbizia goiz antzemateko biomarkatzaile gisa, endometrioko eskuila laginetan eta zerbikal-arrastatzeetan.Front Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z,Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Elkarrekin

Aldaketa epigenetiko esklusiboa SIX6-n hipermetilazioarekin minbizi aurreko faserako eta metastasiaren agerpenaren trazadurarako.Seinale Transduct Helburua Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS mutazioa: drogagabetik drogagarrira minbizian.Seinale Transduct Helburua Ther.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.p16 (INK4a) metilazio aberrantea biriketako minbiziaren gertaera goiztiarra da eta diagnostiko goiztiarreko biomarkatzaile potentziala da.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.DNAren metilazioa eta giza gaixotasuna.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Biopsia anitzak eta kolposkopian lepo-lepoko minbiziaren aitzindariak detektatzea.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.FAM19A4-ren metilazio-analisia

Trápagako scrapes genea oso eraginkorra da zerbikala detektatzeko

kartzinomak eta CIN2/3 lesio aurreratuak.Cancer Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Biriketako minbizia.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Antigeno kartzinoenbrionikoa (CEA) biriketako minbiziaren tumore-markatzaile gisa.Biriketako Minbizia.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Lung Cancer Screening, 3.2018 bertsioa, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Amerikako Minbiziaren Elkartea.Minbiziaren datuak eta zifrak.Atlanta, GA, AEB: American Cancer Society;2023 [2023ko martxoaren 1a eguneratua;2023ko abuztuaren 22an aipatua].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Umetokiko minbiziaren baheketa batez besteko arriskua duten pertsonentzat: 2020ko gidalerroen eguneratzea American Cancer Society-k.CA Cancer J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Association of endometrial cancer risk with postmenopausal bleeding in women: a systematic review and meta-analyse.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Ultrasoinu transbaginalaren baheketaren sentsibilitatea

endometrioko minbizia menopausia osteko emakumeetan: kasu-kontroleko azterketa UKCTOCS kohortearen barruan.Lancet Oncol.2011;12: 38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, et al.Urologiaren Europako Elkartearen Gidalerroak Maskuriko Minbizia ez-muskulu-inbaditzailea (TaT1 eta Kartzinoma In situ) -

2019ko eguneraketa.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. Aragoi-Txing JB.Erronkak eta aurrerapenak urotelioko goiko traktuko eta maskuriko kartzinomaren diagnostikoan, biologian eta tratamenduan.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiocarcinoma - bilakaera kontzeptuak eta estrategia terapeutikoak.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Biopsia likidoa hepatozelulan

kartzinoma: tumore-zelul zirkulatzaileak eta tumore-ADN zirkulatzailea.Mol Minbizia.2019;18: 114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Pan-minbizia

10.000 paziente txinatar baino gehiagotan zirkulatzen duten tumoreen DNA hautematea.Nat Commun.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Erantzunaren ebaluazio irizpide berriak tumore solidoetan: RECIST jarraibide berrikusia (1.1 bertsioa).Eur J Minbizia.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - iraganetik ikasten etorkizuna eraikitzeko.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: entseguetan erabiltzeko erantzun-irizpideei buruzko jarraibideak

immunoterapeutikoak probatzea.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Biopsia likidoa eta gutxieneko hondar gaixotasuna - sendatzeko azken aurrerapenak eta ondorioak.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Aipatu artikulu hau honela: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. The outpost against cancer: universal cancer only markers.Cancer Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313

Argitalpenaren ordua: 2024-07-07

Minbiziaren aurkako aurrerapena: minbizi unibertsala markatzaileak soilik